从20世纪90年代以来,肺癌靶向治疗的研究工作不断深入。目前,全球有近80种“靶向治疗”制剂已经或正在进行临床试验,其中与肺癌相关的有近50种。以肿瘤血管生成和表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的药物占总数的60%。
以EGFR为靶点的靶向治疗
吉非替尼(gefitinib)
吉非替尼是一种口服的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。Konishi等报告,122例晚期NSCLC病人接受吉非替尼单药治疗的客观缓解率为24.6%,中位生存期为14.4个月。在影响缓解率和预后的因素中,性别、病理分型及吸烟史的重要性已得到肯定,女性、腺癌(尤其是肺泡细胞癌)、无吸烟史的亚裔病人预后较好。
目前,在影响吉非替尼疗效的因素中,研究最多的是EGFR和HER-2、HER-3的表达水平及相关基因的突变。Cappuzzo等对102例接受吉非替尼治疗的NSCLC 病人的研究发现,有基因突变及相关蛋白过度表达的病人与阴性病人相比,缓解率为36%对3%,疾病控制率为67%对26%,中位生存期为18.7个月对7个月。
吉非替尼联合化疗能否进一步提高化疗的疗效?Giaccone和Herbst分别进行的两项大样本Ⅲ期随机、双盲、对照研究的结果提示,虽然吉非替尼联合化疗并不增加严重的毒性反应,但也不能为病人带来更多的获益,所以目前不推荐吉非替尼联合化疗用于一线治疗。
研究提示,吉非替尼对NSCLC脑转移有一定治疗价值。吉非替尼治疗最常见的不良反应是痤疮样皮疹和腹泻,最严重的是间质性肺病(ILD),其发生率为3%~5%,ILD很危险,一旦发生应立即停药并给予相应的治疗。
erlotinib
Erlotinib是一种有效的、可逆的、选择性HER-1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂。一项大样本Ⅲ期临床试验(BR.21)结果显示,731例晚期NSCLC病人随机分入erlotinib单药治疗组和安慰剂组,入选病人都是既往化疗失败者。结果显示,erlotinib组的各项指标与安慰剂组均有显著性差异(P值均<0.001)。这项令人兴奋的Ⅲ期试验结果表明了erlotinib单药口服治疗难治性晚期NSCLC的价值。但两项Ⅲ期研究(TALENT和TRIBUTE)结果提示,在缓解率和生存期等方面,联合erlotinib的化疗方案未显示出优越性,目前联合方案不作为推荐方案用于一线治疗。
不吸烟、女性、腺癌(尤其是肺泡细胞癌)病人对erlotinib治疗更敏感,治疗后皮疹出现程度与缓解率、生存期呈正相关。最常见不良反应为皮疹(75%)和腹泻(56%),最严重的是ILD,erlotinib单药研究中ILD的发生率是0.8%。
西妥昔单抗(cetuximab,C-225)
西妥昔单抗是一种EGFR 的单克隆抗体,目前的研究提示西妥昔单抗联合化疗和放疗可能有价值,但需大样本临床研究进一步证实。
Rosell等评价了长春瑞滨/顺铂±西妥昔单抗治疗EGFR 表达的初治NSCLC的疗效。该试验共纳入86例患者,92%为Ⅳ期。结果显示,加用西妥昔单抗组总缓解率高于对照组(31.7%对20%),但无统计学差异,两组疾病进展时间(4.7个月对4.2个月)和中位生存期(8.3个月对7.0个月)无差异。加用组虚弱和乏力多见,感染及痤疮样皮疹的发生率更高,而胃肠道毒性或白细胞减少无显著差异。上述结果不支持进一步开展标准化疗±西妥昔单抗的Ⅲ期研究。
以肺癌血管生成为靶点的靶向治疗
贝伐单抗(bevacizumab)
贝伐单抗是一种重组人源化抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体。它能与VEGF受体1和受体2特异性结合,阻碍VEGF生物活性形式产生,进而抑制肿瘤血管生成。其最常见的不良反应是高血压、蛋白尿、血栓症、鼻出血,最严重的不良反应是肿瘤相关性出血,如咯血和呕血。研究显示,鳞型细胞癌最易发生严重出血。
最近一项关于贝伐单抗联合化疗的大样本多中心Ⅲ期临床试验ECOG-E4599结果已公布,878例晚期NSCLC(不含鳞癌)患者入组,在卡铂+紫杉醇治疗基础上联合贝伐单抗或安慰剂治疗组的中位生存期分别是12.5个月和10.2个月,缓解率分别为27%和10%(P值均<0.001)。最严重的不良事件是肺部致命性大出血,发生率为1.2%。本研究结果可能改变目前NSCLC一线治疗的标准方案,意义深远,因而引起广泛关注。
另一项Ⅱ期临床研究中,Herbst等报告了40例治疗后复发的NSCLC 病人接受erlotinib联合贝伐单抗的研究结果,8例(20%)部分缓解,26例(65%)疾病稳定,中位生存期12.6个月,无疾病进展生存期6.2个月。这项研究提示,贝伐单抗和erlotinib两种不同作用机制的靶向药物联合,用于难治性晚期NSCLC 安全有效,但需更大样本的临床研究进一步证实。本研究也是两种靶向药物联合应用在肺癌中的首个成功报道。
ZD6474
ZD6474是一种口服的KDR靶向抑制剂,能选择性地阻断肿瘤血管中的两条关键性通路,从而抑制VEGF受体依赖性肿瘤血管形成,它对EGFR也有一定的抑制作用。Heymach等报告了15例晚期NSCLC病人接受ZD6474联合多西他赛治疗的Ⅱ期临床试验结果,2例部分缓解,7例疾病稳定时间大于12周,中位至疾病进展时间为19.8周。研究提示,ZD6474联合化疗用于晚期难治性NSCLC有较好的耐受性且疗效较好。
由于晚期肺癌的化、放疗进展缓慢,人们开始关注肺癌的靶向治疗,这是肺癌治疗的新领域,随着基础研究、临床试验技术和相关技术的不断发展,肺癌靶向治疗药物的开发和临床应用会更加成熟。
